Resident Evil 4 se passa seis anos após o incidente de Raccoon City, após a investigação do governo dos EUA e o consequente fechamento da Umbrella Corporation. A história segue Leon S. Kennedy, um ex-policial novato que se tornou agente dos EUA, que é encarregado de uma missão crítica para resgatar a filha do Presidente, Ashley Graham, que foi sequestrada por um culto misterioso chamado Los Illuminados em uma remota vila europeia. O jogo revoluciona a série com sua inovadora perspectiva em terceira pessoa e visão cinematográfica widescreen, apresentando um sistema de mira intuitivo que permite danos precisos baseados na localização. Os jogadores podem mirar estrategicamente em partes específicas do corpo dos inimigos para diferentes efeitos, enquanto controles sensíveis ao contexto permitem a execução suave de ações complexas. O jogo também introduz um sistema abrangente de atualização de armas onde os jogadores podem usar a moeda do jogo obtida de inimigos derrotados e joias penhoradas para melhorar seu arsenal através do misterioso 'Mercador de Armas', garantindo a sobrevivência contra ameaças cada vez mais desafiadoras.